第一(yi)代CAR-T癌癥療(liao)法是(shi)諾華(hua)的(de)(de)(de)Kymriah和吉利德的(de)(de)(de)Yescarta，它們是(shi)針對CD19的(de)(de)(de)個性化(hua)細(xi)胞(bao)療(liao)法，CD19是(shi)與某(mou)些血液(ye)癌相關的(de)(de)(de)B細(xi)胞(bao)生物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)。盡管該產品(pin)極大(da)地改善了白血病和淋巴瘤患(huan)者的(de)(de)(de)治療(liao)效果及預后(hou)，但仍有多達三(san)分之一(yi)的(de)(de)(de)患(huan)者最終(zhong)復發。

現在，希望之城的科(ke)學(xue)家正在開發(fa)一種新的CAR-T治療藥(yao)物，他(ta)們(men)認為該(gai)療法(fa)可(ke)用于治療接受CD19靶向細胞(bao)療法(fa)后復發(fa)的患(huan)者。他(ta)們(men)的CAR-T療法(fa)針(zhen)對(dui)另一個目標：B細胞(bao)活化因子受體（BAFF-R）。他(ta)們(men)在《科(ke)學(xue)轉化醫(yi)學(xue)》雜志上報道，這種治療方法(fa)消除了動(dong)物模型中(zhong)CD19耐藥(yao)的白血病和(he)淋巴瘤細胞(bao)。

首席(xi)科學家拉里(li)·夸克（Larry Kwak）醫學博士，副(fu)總裁兼副(fu)主任說，選擇BAFF-R作(zuo)為靶(ba)標是因為幾乎在所(suo)有(you)亞型(xing)的淋巴(ba)瘤和白(bai)血(xue)病中普(pu)遍(bian)表(biao)達(da)，并且對腫(zhong)瘤細(xi)胞的生存至關重要”。

這一些發現(xian)真的(de)(de)(de)很(hen)重(zhong)要，因(yin)為我(wo)們遇(yu)到CAR-T細(xi)胞治療失敗的(de)(de)(de)問題的(de)(de)(de)原因(yin)是(shi)，腫(zhong)(zhong)瘤細(xi)胞的(de)(de)(de)生(sheng)存并非絕對需要CD19。這意味著腫(zhong)(zhong)瘤細(xi)胞可以簡單地(di)降低其(qi)表(biao)(biao)達或(huo)完(wan)全(quan)消(xiao)除該蛋白(bai)的(de)(de)(de)表(biao)(biao)達，從而逃脫(tuo)治療。”

希望(wang)之(zhi)(zhi)城(cheng)目前正在計劃對其BAFF-R CAR-T治療用于(yu)在接受批準(zhun)的(de)(de)針對CD19的(de)(de)療法(fa)后(hou)，復發(fa)的(de)(de)白血(xue)病和淋巴瘤患者(zhe)進行臨床試驗。該試驗將于(yu)明年開始。希望(wang)之(zhi)(zhi)城(cheng)已將BAFF-R CAR-T技(ji)術許可給總部位于(yu)加(jia)利福(fu)尼亞州(zhou)爾灣的(de)(de)Pepromene Bio。

夸克（Kwak）的(de)研究團隊在患有幾種CD19治療(liao)(liao)耐藥性腫(zhong)瘤(liu)的(de)動(dong)物中測試了BAFF-R靶向的(de)細胞(bao)治療(liao)(liao)。他們觀察(cha)到腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)的(de)縮小和延長(chang)生(sheng)存(cun)期，尤(you)其(qi)是在伯基特淋巴瘤(liu)模型中。研究人員報(bao)告說，這些動(dong)物獲得了100％的(de)長(chang)期存(cun)活(huo)率。

然后，他們將具有CD19陽性(xing)(xing)和陰性(xing)(xing)的混合(he)腫瘤(liu)動(dong)物中的CD19靶向細胞(bao)與(yu)CAR-T處理進行了比較。他們報道(dao)說，BAFF-R CAR-T細胞(bao)對兩種腫瘤(liu)都有活(huo)性(xing)(xing)，而(er)CD19細胞(bao)卻沒(mei)有。

在用安進氏(shi)雙歧桿(gan)菌（Amgen's Blincyto）治療后復(fu)發的患者的腫(zhong)瘤(liu)(liu)樣本(ben)中也觀察到(dao)了類似(si)的結果。當希望之城小組(zu)將(jiang)FDA批準的CAR-T細(xi)胞(bao)與其BAFF-R治療進行比(bi)較(jiao)時(shi)，他們(men)發現BAFF-R細(xi)胞(bao)對抵(di)抗Blincyto耐藥的腫(zhong)瘤(liu)(liu)的活性更一致。

相關背景(jing)：恢復疲(pi)倦的T細胞以(yi)改善免(mian)疫腫瘤治療

尋(xun)找對(dui)免疫療法(fa)抗性的(de)(de)解(jie)決方案是腫(zhong)瘤學(xue)界的(de)(de)首要任務。最早創立CAR-T的(de)(de)賓夕法(fa)尼亞(ya)大學(xue)的(de)(de)科學(xue)家正在研究(jiu)可(ke)能導致復發的(de)(de)T細(xi)胞“衰竭”的(de)(de)問題。賓夕法(fa)尼亞(ya)州的(de)(de)一個研究(jiu)小組(zu)在六月報告了一種名為TOX的(de)(de)蛋(dan)白(bai)質的(de)(de)發現，他(ta)們認為這種蛋(dan)白(bai)質可(ke)以靶(ba)向逆轉T細(xi)胞的(de)(de)衰竭。

拉荷亞免疫(yi)研究所的科學家正在(zai)研究稱為Nr4a轉(zhuan)(zhuan)錄因(yin)子的蛋白質(zhi)在(zai)T細胞(bao)衰竭中的作(zuo)用。他們發(fa)現抑制三種Nr4a轉(zhuan)(zhuan)錄因(yin)子可以提高CAR-T細胞(bao)的效力。

像(xiang)現有的CAR-T療(liao)法一樣(yang)，希(xi)(xi)望之城的BAFF-R治療(liao)將涉及(ji)從患者(zhe)那里收集T細(xi)胞，對其(qi)進(jin)行(xing)工程(cheng)改(gai)造以識別分(fen)子標記(ji)，然后重新用(yong)藥。希(xi)(xi)望之城計(ji)劃(hua)在(zai)自己的細(xi)胞療(liao)法生產中心生產這些細(xi)胞。它計(ji)劃(hua)招募30名患有Blincyto，Kymriah或(huo)Yescarta治療(liao)后復發(fa)的患者(zhe)。

Kwak認為，BAFF-R導向的CAR-T甚至可以在白血病和淋(lin)巴瘤(liu)的更(geng)早治(zhi)療中證明(ming)其(qi)前景。“由于它在頭(tou)對頭(tou)動物實(shi)驗中比CD19優越(yue)，我們(men)有信心最終(zhong)將其(qi)帶到第(di)一線進行臨床測試。”

資(zi)料(liao)轉自：藥時空