近期重磅研究盤點

先天(tian)性(xing)(xing)黑蒙癥（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是(shi)最嚴(yan)重的遺傳(chuan)性(xing)(xing)視網膜病(bing)(bing)變，也(ye)是(shi)最常見(jian)的先天(tian)性(xing)(xing)失明疾病(bing)(bing)之一。大(da)約(yue)每4萬新(xin)生兒中有1人出生時或出生后一年(nian)內雙眼視覺功能逐(zhu)漸喪失，導致(zhi)先天(tian)性(xing)(xing)失明。

近日，一篇發表在 Cell 子刊 《iScience》上題為“Night vision restored in days after decades of congenital blindness”的研究報告中，兩名因 GUCY2D 基因突變導致的先天性黑蒙而失明的患者，接受高劑量的 AAV 基因治療幾天(tian)后，眼睛在(zai)弱光條件下對光敏感度提(ti)高了數千倍，基本上糾正了最初(chu)的(de)夜間(jian)視力缺(que)陷。

這項研究結果證實了腺相關病毒（AAV）遞送 GUCY2D 基因的療法可以(yi)恢復視桿細胞光感受器功能(neng)。

CAR-NK細胞免疫療法，相對其他細胞免疫療法來說，更安全、更快、成本效益更高。然而CAR-NK治療仍面臨許多挑戰，特別是導致血液腫瘤逃避免疫監測的CAR-NK功能障礙。NK細胞中的CAR會激活并(bing)促進CAR同源抗(kang)原通過胞啃從腫瘤(liu)向NK細胞的轉移，導(dao)致腫瘤(liu)細胞和CAR-NK細胞之間(jian)的靶抗(kang)原減(jian)少(shao)，工程細胞靶向彼此而進行自我攻(gong)擊。NK細胞大量內耗并(bing)加快衰竭，出現代謝功(gong)能障礙和抗(kang)腫瘤(liu)反應減(jian)弱(ruo)。

近日，一篇發表在《Nature Medicine》上題為“KIR-based inhibitory CARs overcomeCAR-NK celltrogocytosis-mediated fratricideand tumor escape”的研究報告中，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員開發了一種新(xin)自然殺傷（NK）細胞工程方法，通(tong)過添加第二種(zhong)嵌合抗原受體(CAR)作為邏輯門，使用兩個信(xin)號來消除一個靶細胞。

臨床研究表明，雙CAR-NK細胞通過克服導致NK細胞功能(neng)障礙和腫瘤復發的過程，改善了(le)腫瘤特異性，增強了(le)抗(kang)腫瘤活性。

溶瘤病毒療法，是利用病毒選擇性復制及特異性殺傷腫瘤細胞，并刺激(ji)機體產生(sheng)特異性抗腫瘤免疫反應進行治療的新型病毒免疫療法，具有復制高效、殺傷效果好和毒副作用小等特點。但研究發現靜(jing)脈注(zhu)射(she)的RNA溶瘤病毒易受到人體產生的抗(kang)病毒中和抗(kang)體的影(ying)響(xiang)而限制重復給藥的療效(xiao)。

近日，在《Nature Communications 》上發表了一篇題為“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究報告中，Oncorus的Edward M. Kennedy等人將具有溶瘤活性和臨床安全性的塞內卡谷病毒（SVV）和柯薩奇病毒A21（CVA21）的RNA基因組封裝進脂質納米顆粒中，人工合成了一種全新的RNA病毒（vRNA/LNP）。并通過重復靜脈注射到小細胞肺癌和黑色素瘤異種移植模型中，發現即(ji)使是存在抗(kang)病毒中(zhong)和抗(kang)體時，vRNA/LNP療法仍可(ke)以顯(xian)(xian)著抑制小鼠(shu)腫瘤生長，且受(shou)試小鼠(shu)體重沒有明顯(xian)(xian)的(de)下降。

研究表明，利用LNP包裹溶瘤(liu)病毒(du)(du)的(de)RNA基因組（vRNA），進(jin)而在體內“合成RNA病毒(du)(du)”。這種新型RNA療法可支持重復靜脈給藥無懼血液中的病毒中和抗體，完成藥物遞送、腫瘤細胞的選擇性復制、病毒組裝、擴散等，且能在多種癌癥(zheng)模(mo)型(xing)中發(fa)揮明(ming)顯(xian)的抗腫瘤功效(xiao)。

睪(gao)酮(tong)(tong)是調(diao)節男(nan)性表(biao)現型和(he)(he)生(sheng)殖功能的發育和(he)(he)維持的關鍵激素，間質細(xi)胞主要負責通過一(yi)個涉及多基(ji)因(yin)的多步驟過程產(chan)生(sheng)睪(gao)酮(tong)(tong)。當其中一(yi)個基(ji)因(yin)缺失時，Leydig細(xi)胞衰竭(jie) (Leydig cell failure, LCF) 就會(hui)(hui)發生(sheng)，進而會(hui)(hui)導致(zhi)睪(gao)酮(tong)(tong)缺乏，由此導致(zhi)精子生(sheng)成受阻和(he)(he)不孕。

近日，一篇發表在《Cell Reports Medicine》雜志上題為“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究報告中，中山大學項鵬課題組與中山大學附屬第一醫院鄧春華團隊合作，通過對黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型進行研究，通過間質注射驅動外源性Lhcgr在祖Leydig細胞中表達，研究人員發現青春期Lhcgr ^?/?小鼠經AAV8-Lhcgr治療后睪丸激素顯著恢復，Leydig細胞成熟。這種基(ji)因療法部分恢復(fu)了性發育(yu)，實質上恢復(fu)了精子發生(sheng)，并有效地產生了可生育的后代。此外，這些良好的效應可以在成年Lhcgr ^?/?小鼠中重現。

研究表明，AAV介導的基因治療在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢復睪酮(tong)分(fen)泌、重(zhong)啟性發(fa)育、挽救精子發(fa)生并恢復生育能力，可能(neng)具有未來的臨床(chuang)應用價(jia)值。

侵襲性肺曲霉病，是由真菌感染引起的嚴重肺部疾病，多繼發于有基礎疾病如糖尿病、血液病、腫瘤病史等，或者免疫力嚴重下降的一類病人，治療困難，病死率非常高。臨床(chuang)常用(yong)抗真菌藥(yao)物治(zhi)療(liao)，但療(liao)程(cheng)較長且副作用(yong)較大。

通過測試發現他們新設計的CAR-T細胞，能(neng)(neng)夠識別(bie)多(duo)種菌株的煙曲霉菌；能(neng)(neng)夠通(tong)過釋放(fang)穿孔素和顆粒酶(mei)B來阻礙這種真菌生長，從而殺死它們(men) 。CAR-T細胞直接(jie)移(yi)動到感染部位，并且在(zai)附著在(zai)真(zhen)菌(jun)(jun)上時，降低了真(zhen)菌(jun)(jun)的(de)數量(liang)，同時可幫(bang)助免疫系統(tong)消(xiao)除這種真(zhen)菌(jun)(jun)感染。

研究結果表明，類似于用于治療癌細胞的T細胞工程化方法也可用于其(qi)他應用，比如對抗真菌(jun)感(gan)染。

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