近期重磅研究盤點

先(xian)天性黑蒙癥（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是(shi)最(zui)嚴(yan)重的遺傳性視網膜病變，也是(shi)最(zui)常見的先(xian)天性失明疾病之一。大約每4萬(wan)新生(sheng)(sheng)兒中有(you)1人出生(sheng)(sheng)時或出生(sheng)(sheng)后一年內雙眼(yan)視覺功(gong)能逐(zhu)漸喪失，導致先(xian)天性失明。

近日，一篇發表在 Cell 子刊 《iScience》上題為“Night vision restored in days after decades of congenital blindness”的研究報告中，兩名因 GUCY2D 基因突變導致的先天性黑蒙而失明的患者，接受高劑量的 AAV 基因(yin)治療幾天后，眼(yan)睛在弱光條件下對(dui)光敏感(gan)度提高了數千倍，基本上(shang)糾(jiu)正了最(zui)初的夜間(jian)視(shi)力缺陷。

這項研究結果證實了腺相關病毒（AAV）遞送 GUCY2D 基因的療法可以(yi)恢復視桿細胞光感受器功能。

CAR-NK細胞免疫療法，相對其他細胞免疫療法來說，更安全、更快、成本效益更高。然而CAR-NK治療仍面臨許多挑戰，特別是導致血液腫瘤逃避免疫監測的CAR-NK功能障礙。NK細(xi)(xi)胞(bao)中的CAR會激活并促進CAR同源抗原(yuan)(yuan)通過胞(bao)啃從(cong)腫(zhong)瘤向NK細(xi)(xi)胞(bao)的轉移，導(dao)致(zhi)腫(zhong)瘤細(xi)(xi)胞(bao)和CAR-NK細(xi)(xi)胞(bao)之間的靶抗原(yuan)(yuan)減(jian)少，工程細(xi)(xi)胞(bao)靶向彼此而進行自我攻擊。NK細(xi)(xi)胞(bao)大量內耗(hao)并加快衰(shuai)竭，出(chu)現(xian)代謝功能障礙和抗腫(zhong)瘤反應減(jian)弱。

近日，一篇發表在《Nature Medicine》上題為“KIR-based inhibitory CARs overcomeCAR-NK celltrogocytosis-mediated fratricideand tumor escape”的研究報告中，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員開發了一種新(xin)自(zi)然殺傷(shang)（NK）細胞工程方法，通過添加第二種嵌合抗原受體(CAR)作為邏(luo)輯門，使用兩個信號來(lai)消除一個靶細胞(bao)。

臨床研究表明，雙CAR-NK細胞通過克服(fu)導致NK細胞功能障(zhang)礙和腫(zhong)瘤復發的過程，改善(shan)了腫瘤(liu)特異(yi)性，增強了抗腫瘤(liu)活性。

溶瘤病毒療法，是利用病毒選擇性復制及特異性殺傷腫瘤細胞，并刺激(ji)機體(ti)產生特異性抗腫瘤免疫(yi)反應進行治療的新型病毒免疫療法，具有復制高效、殺傷效果好和毒副作用小等特點。但研究發現靜脈注(zhu)射(she)的RNA溶瘤病毒易受到人體產生的抗(kang)病毒中和(he)抗(kang)體的影響而限制重復給藥的療效(xiao)。

近日，在《Nature Communications 》上發表了一篇題為“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究報告中，Oncorus的Edward M. Kennedy等人將具有溶瘤活性和臨床安全性的塞內卡谷病毒（SVV）和柯薩奇病毒A21（CVA21）的RNA基因組封裝進脂質納米顆粒中，人工合成了一種全新的RNA病毒（vRNA/LNP）。并通過重復靜脈注射到小細胞肺癌和黑色素瘤異種移植模型中，發現(xian)即使是存在抗(kang)病毒中和抗(kang)體(ti)時(shi)，vRNA/LNP療(liao)法仍可(ke)以顯著抑制小(xiao)鼠(shu)(shu)腫瘤生長，且受試小(xiao)鼠(shu)(shu)體(ti)重沒有明(ming)顯的下降。

研究表明，利用LNP包(bao)裹溶瘤病毒的RNA基(ji)因組（vRNA），進而在(zai)體內“合成RNA病毒”。這種新型RNA療法可支持重復靜脈給藥無懼血液中的病毒中和抗體，完成藥物遞送、腫瘤細胞的選擇性復制、病毒組裝、擴散等，且能(neng)在多(duo)種癌癥模(mo)型中發揮(hui)明顯的抗腫瘤(liu)功(gong)效(xiao)。

睪(gao)酮(tong)(tong)是調(diao)節男性表現型和(he)生殖功(gong)能的發(fa)育和(he)維持的關鍵激素，間質細胞(bao)主要負責(ze)通(tong)過一個涉及多基因的多步驟過程產(chan)生睪(gao)酮(tong)(tong)。當其中(zhong)一個基因缺失時，Leydig細胞(bao)衰竭 (Leydig cell failure, LCF) 就會發(fa)生，進而會導(dao)致睪(gao)酮(tong)(tong)缺乏，由(you)此導(dao)致精子(zi)生成受阻和(he)不孕。

近日，一篇發表在《Cell Reports Medicine》雜志上題為“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究報告中，中山大學項鵬課題組與中山大學附屬第一醫院鄧春華團隊合作，通過對黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型進行研究，通過間質注射驅動外源性Lhcgr在祖Leydig細胞中表達，研究人員發現青春期Lhcgr ^?/?小鼠經AAV8-Lhcgr治療后睪丸激素顯著恢復，Leydig細胞成熟。這(zhe)種基因療(liao)法部分恢(hui)復了(le)性發育，實質(zhi)上恢(hui)復了(le)精子發生，并有效地產生了可生育的后代。此外，這些良好的效應可以在成年Lhcgr ^?/?小鼠中重現。

研究表明，AAV介導的基因治療在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢復睪酮分泌、重(zhong)啟性發(fa)育、挽救精子發(fa)生(sheng)并恢復生(sheng)育能力(li)，可能具有未來(lai)的臨床(chuang)應用價(jia)值。

侵襲性肺曲霉病，是由真菌感染引起的嚴重肺部疾病，多繼發于有基礎疾病如糖尿病、血液病、腫瘤病史等，或者免疫力嚴重下降的一類病人，治療困難，病死率非常高。臨床常用抗(kang)真菌藥(yao)物治(zhi)療，但療程(cheng)較長且副作用較大。

近日，一篇發表在《Science Translational Medicine》上題為“CAR T cells targeting Aspergillus fumigatus are effective at treating invasive pulmonary aspergillosis in preclinical models”的研究報告中，來自德國維爾茨堡大學和慕尼黑大學等研究機構的研究人員開發出一種對CAR-T細胞工程化過(guo)程進(jin)行(xing)改進(jin)的方(fang)法----添加了一(yi)種靶向煙曲霉(mei)菌細胞(bao)壁的CAR受體(ti)。

通過測試發現他們新設計的CAR-T細胞，能夠(gou)識別(bie)多種菌株(zhu)的煙(yan)曲霉(mei)菌；能夠(gou)通過釋放穿(chuan)孔(kong)素和顆粒(li)酶B來阻礙(ai)這種真菌生長，從而殺死它們 。CAR-T細胞直接移(yi)動到(dao)感染部位，并且在(zai)附著在(zai)真菌上時(shi)，降低了真菌的數量(liang)，同時(shi)可幫助免(mian)疫系(xi)統消除這種真菌感染。

研究結果表明，類似于用于治療癌細胞的T細胞工程化方法也可用于其他應用，比(bi)如(ru)對抗(kang)真菌感染。

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