珈創(chuang)生物 —— 生物技術服務與研發為一體(ti)的高新(xin)技術企(qi)業
優質高效(xiao)透(tou)明(ming)
High quality, efficient and transparent
發布時間：2022-12-05 16:32 信息(xi)來源： 閱讀次(ci)數： 次(ci)
來源于人或動物細胞系的生物技術產品的一個共同特點是存在病毒污染的風險，污染可來自原細胞系（細胞基質）本身，也可來自生產過程中偶然帶入的外源病毒，這種污(wu)染(ran)可(ke)能產(chan)生(sheng)嚴重的臨床(chuang)后(hou)果。
風險控制原則
控制生物技術(shu)產品(pin)的潛(qian)在病毒(du)污染(ran)，可歸納為以(yi)下三條相互補(bu)充的原(yuan)則：
a）選(xuan)擇并(bing)對選(xuan)定的(de)細胞系(xi)和其他(ta)原料(liao)進行(xing)檢(jian)定，確保其不(bu)含可能對人有感染和/或致病作用(yong)的(de)病毒。
b）評估生產工(gong)藝清除感(gan)染性病毒的能力。
c）檢(jian)測生(sheng)產適當步驟(zou)的產品(pin)，確保產品(pin)未(wei)受(shou)感染性病(bing)毒的污染。
各級細胞病毒安全性控制
細胞(bao)(bao)(bao)庫包括原(yuan)始細胞(bao)(bao)(bao)庫（PCB，又(you)稱細胞(bao)(bao)(bao)種子）、主細胞(bao)(bao)(bao)庫（MCB）和(he)工作細胞(bao)(bao)(bao)庫（WCB）。
ICH Q5A（R1）及USP-NF<1050>中對不(bu)同級別細胞進行(xing)病(bing)毒檢測的建(jian)議：
a.作為藥物(wu)生(sheng)產起始細(xi)胞(bao)基質(zhi)的工(gong)作細(xi)胞(bao)庫，必須進行(xing)(xing)外源病毒(du)檢測(ce)，既可(ke)對(dui)WCB進行(xing)(xing)直接測(ce)定，也(ye)可(ke)對(dui)從WCB來(lai)源的體外傳代限(xian)度內的細(xi)胞(bao)進行(xing)(xing)分析。
b. 達到限傳(chuan)代次的細(xi)胞：在體外達到傳(chuan)代限度的生(sheng)產(chan)細(xi)胞。
c. 也(ye)可測定其他因(yin)子。
d. 若逆轉錄病毒感(gan)染試(shi)驗(yan)為(wei)陽性(xing)，則無須檢測。
e. 指使用于(yu)已受此因子(zi)感(gan)染(ran)的細胞系。
f. 對第一個(ge)WCB，此測(ce)試應(ying)在(zai)該WCB產(chan)生(sheng)的達到體(ti)(ti)外限傳代次(ci)細胞(bao)上進行；以(yi)后的WCB，可直接(jie)在(zai)WCB上進行單(dan)項體(ti)(ti)外和體(ti)(ti)內測(ce)試，或在(zai)達到體(ti)(ti)外限傳代次(ci)的細胞(bao)上測(ce)試。
g. 例如，MAP、RAP、HAP-通常適用(yong)于嚙齒細胞系。
h. 例如，適用于人、非人靈長目或其他細胞的測試方法。
EP10.0 <5.2.3>中對不同級別細胞系進行病毒檢測的建議：
中國藥典三部（2020版）對細胞基質(zhi)及(ji)細胞庫體系(xi)的病毒檢查的建議：
通過(guo)以上(shang)法規要求可以看出，對于(yu)細胞(bao)基質和各級細胞(bao)庫，具體(ti)的(de)檢(jian)定項(xiang)目需要根據特定的(de)細胞(bao)特性、傳代歷史、培養過(guo)程、生產工藝等進(jin)行綜合評估。根據ICH Q5A的(de)要求，應(ying)對MCB進(jin)行內(nei)源性和非內(nei)源性病毒污染的(de)檢(jian)測；如果(guo)不檢(jian)測MCB，也可以使(shi)用(yong)WCB全面檢(jian)測進(jin)行替(ti)代。
生產過程中感染性病毒污染的風險控制
雖然在(zai)(zai)細胞庫階段(duan)對MCB 和WCB 進(jin)行了內(nei)外源病(bing)(bing)毒因(yin)子(zi)(zi)檢測，但有些(xie)內(nei)源性病(bing)(bing)毒可能(neng)在(zai)(zai)MCB 和WCB 階段(duan)未被檢出(chu)，或者在(zai)(zai)生產過程中引入偶然的(de)病(bing)(bing)毒因(yin)子(zi)(zi)污(wu)染，因(yin)而對生產終(zhong)末(mo)細胞和/或細胞收(shou)獲液中的(de)病(bing)(bing)毒因(yin)子(zi)(zi)進(jin)行檢測和控制(zhi)非常重(zhong)要。
對(dui)于(yu)UPB樣品，ICH Q5A僅要求在進(jin)行上市注(zhu)冊(ce)申請(qing)時，至少應(ying)上報三批試生產或(huo)(huo)規模化生產的(de)UPB研(yan)究資料(liao)，一般使(shi)用(yong)一種或(huo)(huo)幾(ji)種細胞系進(jin)行體(ti)外篩查試驗(yan)(yan)。如(ru)適(shi)用(yong)，可使(shi)用(yong)PCR試驗(yan)(yan)或(huo)(huo)其他適(shi)當的(de)方法。EMA文件《Guideline on Virus Safety Evaluation of Biotechnological Investigational Products》則(ze)指出，每(mei)一批用(yong)于(yu)臨床試驗(yan)(yan)的(de)UPB均應(ying)按照ICH Q5A的(de)要求進(jin)行檢測，具(ju)體(ti)不同細胞系對(dui)應(ying)的(de)檢測方法也有不同。
①如(ru)果(guo)可能，檢(jian)測(ce)樣品應(ying)包括細(xi)胞(bao)或細(xi)胞(bao)碎片以(yi)進行細(xi)胞(bao)相(xiang)關病(bing)毒檢(jian)測(ce)。對于(yu)灌注式細(xi)胞(bao)培養，生(sheng)產(chan)(chan)商應(ying)確(que)定并(bing)證明(ming)(ming)最適合的(de)(de)(de)樣品（含細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)樣品）收集步驟(zou)，收集超出(chu)批量生(sheng)產(chan)(chan)代次的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)檢(jian)測(ce)樣品也(ye)是可行的(de)(de)(de)；在(zai)上述情況下，應(ying)證明(ming)(ming)采用分析(xi)方法的(de)(de)(de)合理性(xing)；如(ru)果(guo)已有敏感(gan)度更高的(de)(de)(de)方法可表(biao)明(ming)(ming)感(gan)染(ran)逆轉錄病(bing)毒檢(jian)測(ce)結果(guo)為陰性(xing)，則感(gan)染(ran)性(xing)逆轉錄病(bing)毒的(de)(de)(de)檢(jian)測(ce)可忽(hu)略。②僅需(xu)在(zai)研發的(de)(de)(de)特定階段(duan)對前(qian)三批原液進行逆轉錄病(bing)毒或逆轉錄病(bing)毒顆粒的(de)(de)(de)檢(jian)測(ce)（如(ru)果(guo)制備批次不足(zu)三批，也(ye)可用更少批次）。
FDA指導文件《Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use》中則對UPB、純(chun)化中間(jian)品和成品的病毒(du)檢測(ce)都有不同要(yao)求。對于每個批(pi)次收獲液需要(yao)進行(xing)外源病毒(du)因子(zi)、種(zhong)屬(shu)特(te)異性病毒(du)、逆(ni)轉錄(lu)病毒(du)或逆(ni)轉錄(lu)病毒(du)顆(ke)粒(li)定量(liang)的檢測(ce)。
根據中(zhong)國藥典三部(bu)（2020版）要(yao)(yao)求對(dui)(dui)(dui)于人(ren)用(yong)(yong)生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)制品生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)用(yong)(yong)動物(wu)細(xi)胞(bao)(bao)基(ji)質及檢定(ding)(ding)用(yong)(yong)動物(wu)細(xi)胞(bao)(bao)，需要(yao)(yao)對(dui)(dui)(dui)MCB進行(xing)全面檢定(ding)(ding)，并(bing)且(qie)需要(yao)(yao)對(dui)(dui)(dui)EOPC進行(xing)檢定(ding)(ding)。對(dui)(dui)(dui)于人(ren)用(yong)(yong)重組單克隆抗(kang)體(ti)制品生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)，應(ying)根據生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)過程(cheng)及所用(yong)(yong)材(cai)料的(de)(de)(de)(de)特點，在合適的(de)(de)(de)(de)階段進行(xing)常規或特定(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)外源(yuan)病(bing)毒污(wu)染檢查。除(chu)另有規定(ding)(ding)外，應(ying)對(dui)(dui)(dui)限定(ding)(ding)細(xi)胞(bao)(bao)傳代次(ci)數的(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)方式，采用(yong)(yong)適當的(de)(de)(de)(de)體(ti)外方法至少對(dui)(dui)(dui)3次(ci)收(shou)獲物(wu)進行(xing)外源(yuan)病(bing)毒檢測(ce)。
相關法規指導
近年(nian)(nian)(nian)來(lai)，雖然對于(yu)內外(wai)(wai)源病(bing)毒因子(zi)檢測中外(wai)(wai)申(shen)報要求(qiu)各異，但2020年(nian)(nian)(nian)1月NMPA發布(bu)的(de)“國(guo)家藥(yao)監局(ju)關(guan)于(yu)適用《Q2（R1）：分析方(fang)法(fa)(fa)論(lun)證：正文和(he)方(fang)法(fa)(fa)學》等11個國(guo)際人用藥(yao)品(pin)注冊(ce)技術協調會(hui)指導原則的(de)公(gong)告(gao)（2020年(nian)(nian)(nian)第7號）”中包含ICH Q5A（R1）和(he)Q5B等文件，這(zhe)表(biao)明國(guo)內法(fa)(fa)規正逐漸(jian)與國(guo)際相關(guan)法(fa)(fa)規接軌，給(gei)國(guo)內制藥(yao)企業進行中外(wai)(wai)雙報帶來(lai)了(le)便利，從而加速藥(yao)品(pin)上市(shi)。
后臺回復“病毒檢測指導(dao)”，獲取相關指(zhi)導文件。
武漢珈創生物相關服務
武漢珈創生(sheng)物技(ji)術(shu)(shu)股份有限(xian)公司，創建(jian)于2011年，是(shi)一家集生(sheng)物技(ji)術(shu)(shu)服(fu)務與研發為一體的高新技(ji)術(shu)(shu)企業，專(zhuan)注于為生(sheng)物藥品/制品的生(sheng)產企業及(ji)研發機(ji)構提供各(ge)類(lei)細胞（含重組細胞、干細胞、免疫細胞等）及(ji)原(yuan)輔料的質(zhi)量(liang)檢測、病(bing)毒(du)清除工藝驗證技(ji)術(shu)(shu)服(fu)務。
質量檢測服務
武漢珈創生物可按相關法規或指導原則提供各類細胞基質(zhi)的成瘤性檢查服務，且有多種檢測方法可供選擇如動物體內接種法（裸鼠）、軟瓊脂克隆形成試驗、端粒酶活性檢測等，至今已完成數萬批次的細胞(bao)及產(chan)品檢測服(fu)務。
定制化服務
針對特殊需求，我們還可提供定制化的檢測服務，歡迎新老客戶前來咨詢。
END
